Esquizofrenia

Critérios Diagnósticos do DSM-IV

A . Sintomas característicos: Dois (ou mais) dos seguintes sintomas, cada um dos quais presente por frações significativas de tempo durante o período de 1 mês( ou menos se tratados com sucesso):

(1) delírios;

(2) alucinações;

(3) desorganização da linguagem (descarrilamento ou incoerência freqüentes);

(4) catatonia ou desorganização grosseira do comportamento;

(5) sintomas negativos, isto é, embotamento afetivo, alogia ou avolição.

Nota: Se os delírios são bizarros ou as alucinações consistem de uma voz que mantém comentários contínuos sobre o comportamento ou os pensamentos da pessoa ou uma ou mais vozes que conversam entre si, é necessário apenas um sintoma do conjunto de critérios A.

Disfunção social/ocupacional: Em grande parte do tempo, desde o início do transtorno, uma ou mais das grandes áreas de funcionamento, como o trabalho, as relações interpessoais ou o cuidado com a própria pessoa, estão abaixo do nível previamente atingido, antes do início da doença (ou, quando o seu início se dá na infância ou na adolescência, o nível esperado de desempenho interpessoal, acadêmico ou ocupacional não é alcançado).
Duração: Sinais continuados do transtorno persistem por, pelo menos, seis meses. Esse período de 6 meses deve incluir, pelo menos, I mês de sintomas (ou menos, se tratados com sucesso) que preencham o conjunto de critérios A (isto é, sintomas da fase ativa) e pode incluir períodos de sintomas prodrômicos ou residuais. Durante esses períodos prodrômicos ou residuais, os sinais do transtorno podem-se manifestar por sintomas negativos apenas ou dois ou mais sintomas listados no conjunto de critérios A presentes de forma atenuada (p. ex., crenças estranhas, experiências perceptivas fora do comum).
Exclusão dos transtornos esquizoafetivo e do humor: O transtorno esquizoafetivo e o transtorno do humor com características psicóticas foram descartados em função ou de (1) ausência de episódios depressivos maiores, maníacos ou mistos ocorrendo concomitantemente com os sintomas da fase ativa; ou (2) se os episódios de humor ocorreram durante os sintomas da fase ativa e sua duração total foi breve relativamente à duração dos períodos ativo e residual.

E. Exclusão de um problema médico geral/com substâncias: O transtomo não se deve aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (p. ex., uma droga de abuso, uma medicação) ou a um problema médico de ordem geral.

F. Relação a um transtorno geral do desenvolvimento: Se existe uma história de transtorno autista ou um outro transtorno geral do desenvolvimento, o diagnóstico adicional de esquizofrenia só é feito se também há delírios e alucinações proeminentes por, pelo menos, 1 mês (ou menos, no caso de serem tratados com sucesso).

A esquizofrenia é uma das principais formas de transtorno psicótico. Em sua definição estrita, a psicose se restringe a delírios (crenças falsas e fixas) ou alucinações, na ausência de insight quanto à sua natureza patológica. O conceito de esquizofrenia como uma entidade diagnóstica ainda está em desenvolvimento, muito embora os critérios atuais estejam estáveis por quase uma década. O conceito atual de esquizofrenia tem suas origens nas observações clínicas pioneiras de Emil Kraepelin e de Eugen Bleuler. A grande contribuição de Kraepelin foi distinguir a doença maníaco-depressiva (atualmente chamada de transtorno bipolar). como uma psicose remitente, de início tardio (costuma ocorrer na quarta década da vida ou mais tarde), que, ao quanto se sabe, não provoca incapacitação cognitiva, com um prognóstico vocacional e social habitualmente bom, de uma psicose de início precoce (ocorrendo habitualmente na segunda década da vida), que poderia afetar a cognição de forma permanente e levar a um mau prognóstico. Esta última psicose foi denominada dementia praecox, o precursor direto da esquizofrenia. A grande contribuição de Bleuler foi sugerir a esquizofrenia como um nome mais apropriado do que dementia praecox em função de suas observações de que o prognóstico dessa doença não era nem universalmente reservado nem associado à demência grave e sugerir que a cisão do pensamento e do afeto era a característica central da doença. Bleuler identificou de maneira específica quatro componentes que descreviam a essência da síndrome: autismo, ambivalência, embotamento afetivo e transtorno da vontade. Kurt Schneider contribuiu com o conceito de sintomas de primeira linha.

(p. ex., difusão do pensamento, inserção do pensamento, vozes que discutem e que comentam), que ele acreditava serem patognomônicos da esquizofrenia. Hoje se sabe que os sintomas de primeira linha não são patognomônicos da esquizofrenia.

Considerações gerais

A definição atual de esquizofrenia em uso nos Estados Unidos é o produto de extensa testagem empírica para se refinar a categoria diagnóstica com o objetivo de se obter especificidade, confiabilidade e validade. O Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais, 4ª edição (DSM-IV), exige, pelo menos, dois dos cinco tipos de sintomas positivos e negativos. Os quatro sintomas positivos - delírios, alucinações, desorganização da linguagem e catatonia ou desorganização grosseira do comportamento - são considerados psicóticos no sentido de que essas crenças, normas e condutas não são consistentes com as experiências dos seres humanos normais. São considerados sintomas positivos porque representam o produto de um processo anormal de doença. O quinto grupo de sintomas consiste de retraimento, anedonia (diminuição da capacidade para o prazer), anergia (diminuição da energia) e embotamento afetivo - considerados sintomas negativos porque representam um déficit na função normal e não são psicóticos em si. Nem os sintomas positivos nem os negativos são exclusivos da esquizofrenia; são também encontrados no transtorno bipolar, em alguns estados induzidos por drogas e em várias psicoses devidas a problemas médicos de ordem geral.

Na ausência de tratamento efetivo ou de remissão espontânea, a deterioração do funcionamento da função psicossocial é uma característica essencial da esquizofrenia. Nenhum desses sintomas está presente em todos os pacientes esquizofrênicos, mas alguns pacientes apresentam todos esses sintomas em um ou outro momento. Os achados clínicos podem variar enormemente ao longo do tempo para um mesmo paciente. Para se estabelecer o diagnóstico de esquizofrenia, é necessária a presença de um ou mais dos sintomas positivos na ausência de tratamento efetivo pelo período de, pelo menos, 1mês antes do diagnóstico. Sinais contínuos do transtorno devem estar presentes ou longo de um período de 6meses. A esquizofrenia é um diagnóstico de exclusão, no sentido de que os critérios para o diagnóstico de depressão maior ou de mania não devem ser preenchidos durante o mesmo período em que os sintomas psicóticos estejam presentes. O transtorno esquizoafetivo e o transtorno do humor com traços psicóticos devem ser descartados mediante uma avaliação quanto a se acontece de os critérios para os episódios depressivos maiores, maníacos ou mistos ocorrerem simultaneamente com os sintomas psicóticos, ou serem breves em relação aos pródromos (o período que antecede a psicose ativa) e aos períodos de psicose ativa.

A. As três síndromes: Grandes estudos analíticos de fatores identificaram três síndromes independentes ou tipos de psicopatologias na esquizofrenia. Estas são: sintomas positivos, negativos e de desorganização.

Os sintomas positivos incluem delírios, alucinações e transtorno formal do pensamento. Na esquizofrenia, os delírios com maior freqüência são paranóides e de desconfiança, ou de natureza bizarra, mas alguns pacientes experimentam delírios de grandeza depressivos, maníacos, somáticos ou táteis. As alucinações costumam ser de natureza auditiva e são experimentadas como provindo do interior do cérebro ou de fontes exteriores. O paciente pode experimentar vozes distintas ou sons amorfos, a intervalos de freqüência muito variável. À desorganização tem-se referido historicamente como hebefrenia. Consiste de incoerência, descarrilamento, afeto inadequado e pobreza do conteúdo do pensamento. O transtorno do pensamento na esquizofrenia consiste de um transtorno do conteúdo (isto é, de delírios) e transtornos da forma do pensamento. Este consiste de descarrilamento e de pobreza do conteúdo da linguagem. Assim, o transtorno do pensamento na esquizofrenia pode ser parte da síndrome positiva ou da síndrome de desorganização.

Os sintomas negativos costumam estar presentes ao longo de toda a doença. São especialmente evidentes como um embotamento afetivo, perda da espontaneidade, perda da iniciativa ou da ação movida pela vontade, anergia ou anedonia. Podem ser difíceis de distinguir da depressão ou dos efeitos colaterais extrapiramidais devido ao tratamento com neurolépticos.

A maioria dos pacientes apresenta uma mistura de todas as três formas de psicopatologia em algum momento durante a doença, mas somente uma ou duas formas podem estar presentes em um determinado momento.

B. Os subtipos de esquizofrenia: A esquizofrenia também foi subdividida com base na psicopatologia, no curso e na resposta ao tratamento (Tabela 19-1). Historicamente, classificar em subtipos pela forma de psicopatologia foi a mais importante forma de subdivisão da esquizofrenia. A esquizofrenia paranóíde se caracteriza por delírios persistentes de grandeza ou de perseguição.

É a forma mais comum da doença. A forma seguinte em freqüência é a esquizofrenia indiferenciada, na qual os delírios e as alucinações de qualquer tipo são uma característica-proeminente e são acompanhados de incoerência e desorganização grosseira do comportamento. A esquizofrenia desorganizada se caracteriza pela ausência de delírios sistematizados e a presença de incoerência e afeto inadequado. A esquizofrenia residual é a forma da doença na qual os sintomas positivos são mínimos e os sintomas negativos predominam. Uma forma rara da doença é a esquizofrenia catatônica, na qual o transtorno motor é a característica predominante, consistindo ou de uma hiperatividade agitada ou de uma diminuição na atividade motora de sustentação e de postura, com estupor, rigidez ou posturas bizarras (a chamada flexibilidade cérea). Atualmente é menos vista do que em anos anteriores.

Tabela 19-1 Subtipos de esquizofrenia

Bases para classificação	Tipos	Características
Psicopatologia	Paranóide	+ Delírios ou alucinações auditivas
	Desorganizado	- Linguagem ou comportamento desorganizado - Afeto embotado ou inadequado - Comportamento catatônico
	Catatônico (mínimo de dois sintomas)	+ Imobilidade motora (isto é, catalepsia ou estupor) + excessiva atividade motora + Negativismo ou multismo extremos + postura patológica ou estereotipia, maneirismo, trejeitos faciais + Ecolalia ou ecopraxia
	Indiferenciado	+ Sintomas do conjunto de critérios A - Sintomas do tipo paranóide, desorganizado ou catatônico
	Residual	- Delírios, alucinações, linguagem ou comportamento desorganizado, catatonia + Sintomas negativos ou + Formas atenuadas de 2 ou mais sintomas do conjunto de critérios A (Istoé, crenças estranhas, experiências perceptivas fora do comum)
Duração	Aguda	Aparecimento ou exacerbação recente de sintomas positivos
	Crônica	Incapacidade persistente por 2 anos ou mais
Genética	Familiar	+Taxa de concordância de 46% em gêmeos monozigóticos +Taxa de concordância de 14% em gêmeos dizigóticos + História familiar de psicose
	Não-familiar	+ Evidência de sintomas do neurodesenvolvimento
Prognóstico	Bom/mau	Ver tabela 19-4
Sintomatologia	Positivos	+ Delírios, alucinações
	Negativos	+ Afeto embotado, alogia, anedonia, avolição
	Desorganizados	+ Linguagem ou comportamento desorganizado, afeto inadequado

A. Principais teorias etiológicas: Kraepelin, Bleuler e Freud acreditavam que a esquizofrenia fosse causada por uma anormalidade biológica, embora, na sua época, todas as tentativas para identificar essa anormalidade tenham sido sem sucesso. Essas tentativas envolviam estudos neuropatológicos, inclusive aqueles de Alois Alzheimer, que levaram à advertência de que "a esquizofrenia é o cemitério da neuropatologia". Em meados do século XX, o ponto de vista de que a esquizofrenia era o resultado de transtornos específicos na criação dos filhos recebeu considerável atenção. Em especial, os desvios na comunicação entre os pais e a criança que era diagnosticada com esquizofrenia foi considerado por alguns médicos como uma causa suficiente para a esquizofrenia. Embora em várias famílias com filhos esquizofrênicos tenham sido demonstrados desvios de comunicação, as evidências de que esta característica seja específica para a esquizofrenia ou fosse a causa do transtorno não foi convincente. Ainda assim, essa linha de pesquisa levou a um interesse continuado em como as interações familiares (ou de outras pessoas que se encarregam do paciente) podem contribuir para aumentar o estresse ou diminuí-lo e também para as capacidades de adaptação dos pacientes com esquizofrenia e, assim, modular o curso da doença. Os fatores que influenciam o curso da doença incluem o momento do primeiro episódio psicótico, a aderência do paciente e a resposta ao tratamento, as suas capacidades sociais e função interpessoal e a freqüência das recaídas. Esses estudos foram os precursores das pesquisas subseqüentes sobre o efeito da expressão da emoção (isto é, nos quais os membros da família expressam hostilidade e são excessivamente controladores), o que leva a um aumento nas taxas de recaída. j

Se os pacientes estão recebendo drogas neurolépticas, o efeito desses comportamentos familiares fica atenuado. O ponto de vista de que a esquizofrenia seja uma doença cerebral prevaleceu depois que foram encontradas as evidências para uma base genética da doença. Os pesquisadores conduziram estudos de adotados com um pai biológico esquizofrênico, adotados sem nenhum familiar esquizofrênico, adota dos em uma família com um dos pais com esquizofrenia ou gêmeos que eram monozigóticos (MZ) ou dizigóticos (DZ) e concordantes ou discordantes para a esquizofrenia.

Esses estudos estabeleceram de forma inequívoca que existia uma base genética para a esquizofrenia e que ser criado por um pai esquizofrênico tinha pouco efeito na probabilidade de um indivíduo se tornar esquizofrênico ou no prognóstico da doença. Recentemente, a possibilidade de os fatores genéticos influenciarem nas interações familiares e na capacidade do indivíduo para se adaptar ao ambiente tem novamente atraído o interesse sobre o ambiente como uma causa da expressão da predisposição genética para o desenvolvimento da esquizofrenia.

1. Hipótese da dopamina: A hipótese mais amplamente aceita quanto à etiologia da esquizofrenia e da ação das drogas antipsicóticas tem implicado o neurotransmissor dopamina (DA). Os neurônios dopaminérgicos se originam de dois núcleos do mesencéfalo: (1) o trato nigroestriatal se origina na substância negra, termina nó estriato e está envolvido na modulação do comportamento motor, da cognição e da cancela sensorial; (2) os tratos mesolímbico e mesocortical se originam na área tegmental ventral e terminam nas estruturas límbica e cortical, respectivamente, afetando os sistemas cognitivo, motivacional e de recompensa. A família dos receptores de dopamina 1 (D1) que inclui os receptores D1 e D5, está presente em altas concentrações no córtex e no estriato. A família dos receptores de dopamina 2 (D2) consiste dos receptores D2, D3 e D4 está concentrada nas regiões límbica e estriada. Os receptores pré-sinápticos de DA (isto é, D2 e D3) podem consistir ou de auto-receptores somatodendríticos, localizados em corpos celulares na substância negra e na área tegmental ventral, ou de auto-receptores limitados aos axônios dessas células de DA. Os auto-receptores somatodendríticos e terminais afetam a descarga das células de DA e a síntese e a liberação de DA, respectivamente. A diminuição da atividade da DA mo córtex pré-frontal pode mediar os sintomas negativos e a disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.

A hipótese da DA da esquizofrenia, tal como foi originalmente postulada, propunha que a esquizofrenia se devia a um excesso de atividade de DA nas áreas límbicas do cérebro, especialmente no núcleo accubens, bem como na estria terminal, no septo lateral e no tubérculo olfativo. Essa hipótese se baseava na evidência de que a administração crônica do estimulante D-anfetamina produzia uma psicose que se assemelhava à esquizofrenia paranóide. A D-anfetamina aumentava a liberação de DA e de norepinefrina (NE) e inibia a sua recaptação. Os isomêros da D-anfetamina com efeitos diferentes na disponibilidade de NE e de DA em roedores foram usados para se mostrar que a atividade motora aumentada, que se correlaciona melhor com a psicose em seres humanos, se devia a um aumento da liberação da DA mais do que da NE.

A segunda linha de evidência que relaciona a DA à esquizofrenia foi que as drogas que funcionam como antipsicóticos diminuíam a atividade DA por meio do bloqueio (reserpina) e da depleção de receptores (neurolépticos). A evidência mais forte a ligar a DA aos sintomas positivos da esquizofrenia foi o achado de que a clorpromazina era uma droga antipsicótica eficaz e que bloqueava os receptores de DA in vivo, os quais inibiam o efeito da D-anfetamina na atividade locomotora. A descoberta de que vários diferentes grupamentos químicos de antagonistas dos receptores de DA eram eficazes como drogas antipsicóticas e de que havia alta correlação entre a dosagem média diária da droga e a sua afinidade pela família do receptor D2 levou à opinião de quc o aumento da estimulação desses receptores causava a esquizofrenia.

O conceito de aumento da atividade da DA como o núcleo do déficit na esquizofrenia foi desenvolvido na época em que os delírios e as alucinações eram o centro do diagnóstico da esquizofrenia e os sintomas negativos, afetivos e a disfunção cognitiva eram relegados a um segundo plano. Essas últimas características da esquizofrenia nunca foram associadas a um excesso de atividade de DA. Como foi anteriormente mencionado neste capítulo os pesquisadores propuseram que uma diminuição da atividade da DA possa levar a uma deterioração cognitiva e possivelmente à depressão. Existem poucas evidências de que o bloqueio dos receptores D2 ou D4 induza à depressão ou à deterioração cognitiva. Estudos recentes em primatas demonstraram o envolvimento da família dos receptores D1 no controle da memória operacional, uma função cognitiva deteriorada na esquizofrenia.

Os estudos post-mortem de pacientes com esquizofrenia não encontraram anormalidades consistentes na densidade de qualquer dos cinco receptores de DA ou mudanças nas suas afinidades pela DA, com a possível exceção do receptor D3, que pode ter uma forma anormal. Vários grupos de pesquisa relataram uma ligação entre polimorfismos em D3 e a esquizofrenia. Não existe uma evidência confiável, nem dos estudos post-mortem nem dos estudos tomográficos por emissão de pósitrons (PET), de um aumento na densidade de receptores D2 na esquizofrenia. Os estudos recentes com tomografia por emissão de pósitrons da liberação de DA no estriato de pacientes com esquizofrenia sugerem que a concentração extracelular de DA nessa região está aumentada em comparação aos sujeitos normais. Os níveis dos fluidos plasmático e cerebroespinhal do ácido homovanílico, o principal metabólito da DA, não estão elevados em pacientes esquizofrênicos. Alguns pesquisadores sugeriram que a sensibilização dos receptores de DA ocorre na esquizofrenia, mas só existe apoio indireto para essa hipótese.

2. Hipótese da serotonina: Os neurônios de serotonina (5HT) se originam no mesencéfalo dorsal e nos núcleos medianos da rafe, que se projetam para o córtex, o estriato, o hipocampo e outras regiões límbicas. Existem, pelo menos, 15 tipos de receptores de 5-HT; desses, os mais relevantes para a esquizofrenia são o 5-HT1 o 5-HT1D, o 5-HT2, 5-HT3, o 5-HT6 e o 5-HT7,. Os auto-receptores somatodendríticos (do tipo 5-HT1A) estão presentes nos corpos celulares dos neurônios 5-HT da rafe e inibem a descarga dos neurônios serotonérgicos. Os auto-receptores terminais (5-HT1D em seres humanos) regulam a síntese e a liberação de 5HT. Os receptores 5-HT3 estimulam a liberação de DA. Os receptores pós-sinápticos 5-HT2A estão localizados em neurônios piramidais de áreas mesocorticais. A interação complexa entre a 5HT e a DA varia segundo as regiões do cérebro e os tipos de receptores de 5-HT e de DA.

Uma teoria inicial da etiologia da esquizofrenia foi de que esta se devia a um excesso de atividade serotonérgica no cérebro. Essa teoria se baseava na crença de que as propriedades psicotomiméticas do ácido dietil-amida lisérgico (LSD), um composto indol, se deviam a suas propriedades de agonista 5-HT. Isso levou a uma busca por alucinógenos indóis endógenos no cérebro, no sangue e na urina de pacientes esquizofrênicos. As enzimas que sintetizam e catabolizam os indóis, dos quais o 5-HT é o mais importante, também foram estudadas em detalhe; entretanto, nenhuma dessas anormalidades putativas foi confirmada por qualquer estudo subseqüente.

A noção de que os efeitos do LSD e de outros indóis alucinógenos, tais como a psilocibina e a N, N-dimetiltriptamina, fornecem um modelo adequado da esquizofrenia foi também rejeitada, porque o efeito primário dessas drogas é causar alucinações visuais. A potência desses agentes como alucinógenos está altamente correlacionada com a sua afinidade antagonista pelos receptores 5-HT2A. O transtorno do pensamento, as alucinações auditivas e o comportamento bizarro habitualmente presentes na esquizofrenia estão geralmente ausentes nos indivíduos normais que recebem esses agentes farmacológicos. No entanto, a ingestão dessas drogas pode provocar a exacerbação de sintomas positivos em pacientes esquizofrênicos. As drogas neurolépticas não são particularmente úteis em diminuir os efeitos dos alucinógenos indóis. As drogas antipsicóticas mais novas, como a c1ozapina, a olanzapina, a risperidona, a quetiapina e o sertindol são potentes antagonistas do receptor 5-HT2A. Algumas das vantagens dessas drogas podem resultar de sua maior potência como antagonistas do receptor 5-HT2A em relação ao bloqueio do receptor D2. As vantagens mais prováveis dessas drogas, relacionadas a sua maior afinidade aos receptores 5-HT2A versus os receptores DA, são o seu baixo perfil de sintomas extrapiramidais induzidos por D2 e a sua capacidade de melhorar os sintomas negativos. Embora esse conceito do papel da 5-HT na esquizofrenia não seja mais considerado viável, existem teorias alternativas interessantes do papel da 5-HT e que serão discutidas em seções subseqüentes deste livro.

3. Hipótese do glutamato: As evidências clínicas e experimentais apoiaram um papel complexo para o glutamato na etiologia da esquizofrenia. As evidências indicam que uma diminuição da atividade glutamatérgica é o resultado de uma diminuição dos níveis de receptores de glutamato do subtipo Ν-metil-D-aspartato (NMDA). Também foi referida uma diminuição dos níveis de glutamato no fluido cerebrospinal de pacientes com esquizofrenia. Consistentemente com o papel do glutamato na esquizofrenia, três antagonistas não-competitivos dos receptores NMDA (fenciclidina [PCP], quetamina e MK-801) e três antagonistas competitivos (CPP, CPP-eno e CGS 19755) podem produzir diversos sintomas positivos e negativos e disfunções cognitivas em sujeitos Controles normais e em pacientes esquizofrênicos. Os neurolépticos podem bloquear alguns dos efeitos clínicos da PCP. Não se sabe quanto à capacidade dos antagonistas dos receptores 5-HT2A e D2, como a clozapina e a olanzapina, de bloquear os efeitos clínicos desses antagonistas dos receptores NMDA. Contudo, os efeitos pré-c1ínicos da PCP , como a ruptura dos controles sensoriais, podem ser bloqueados pelos antagonistas seletivos dos receptores 5-HT2A, como o MDL100907, e pela clozapina. A glicina, que pode intensificar a capacidade do glutamato de estimular o receptor de glutamato, diminui os sintomas negativos, mas não os positivos, em pacientes com esquizofrenia, quando administrada em conjunto com as drogas neurolépticas típicas. Também foi sugerido que um aumento nos níveis de glutamato pode ter efeitos neurotóxicos em vários neurônios; entretanto, não há evidências conclusivas para mudanças neurodegenerativas na esquizofrenia. Um relatório recente mostra que camundongos expressando 5% dos níveis normais de NMDARI exibem anormalidades comportamentais semelhantes à esquizofrenia ao atingirem a idade adulta, apoiando a hipótese hipoglutamatérgica da esquizofrenia.

4. Hipótese do neurodesenvolvimento: De acordo com a hipótese do neurodesenvolvimento, a etiologia da esquizofrenia pode envolver processos patológicos que iniciam antes que o cérebro se aproxime de seu estado adulto anatômico na adolescência. Essas anormalidades do neurodesenvolvimento, ocorrendo no útero para alguns e mais tarde para outros, levariam à ativação de circuitos neurais patológicos durante a adolescência e a idade adulta (às vezes devido a um grave estresse), que leva à emergência de sintomas positivos ou negativos, ou de ambos. O trabalho neuropatológico anterior indicava que alguns casos de esquizofrenia resultam de perturbações do desenvolvimento embriológico. E. Slater também se referiu às semelhanças entre os problemas no desenvolvimento entre a epilepsia do lobo temporal e a esquizofrenia e enfatizou as suas possíveis bases neuropatológicas. A emergência de evidência de erros no desenvolvimento cortical na esquizofrenia e o desenvolvimento de vários modelos animais plausíveis para a esquizofrenia, que se baseiam em lesões neonatais que produzem anormalidades comportamentais ou sensibilidade alterada às drogas dopaminérgicas somente em animais adolescentes ou adultos, fortaleceram a ligação entre os erros do desenvolvimento e a esquizofrenia. O conceito de esquizofrenia como um transtorno do neurodesenvolvimento também é consistente com outras linhas de evidências epidemiológicas e clínicas, discutidas nas próximas seções.

a. Complicações obstétricas e perinatais. Foi encontrada uma associação entre complicações obstétricas e o posterior desenvolvimento de esquizofrenia. Alguns estudos constataram que as complicações obstétricas eram mais comuns em pacientes do sexo masculino com esquizofrenia de início precoce e em esquizofrênicos crônicos do que em sujeitos-controle. Tal associação não foi encontrada entre pacientes do sexo feminino com esquizofrenia aguda e de início tardio. As complicações observadas incluíam hemorragias periventriculares, hipoxia e lesões isquêmicas, as quais se presume que causem conexões anormais nos cérebros dos pacientes esquizofrênicos. Não está claro se as anormalidades anatômicas causam a esquizofrenia ou se as anormalidades pré-esquizofrênicas fetais predispõem para as complicações obstétricas. A freqüência dessas complicações é quase duas vezes a encontrada nas populações-controle e pode-se pensar que seja um dos muitos fatores de risco.

b. Anormalidades estruturais baseadas em estudos de imagem cerebral in vivo. Um achado consistente na esquizofrenia é o aumento dos ventrículos cerebrais. Um grande número de tomografias computadorizadas (Te) e de estudos por imagem por ressonância magnética (IRM) indicam o alargamento do ventrículo lateral e do terceiro ventrículo e a ampliação das fissuras e dos sulcos corticais. Como essas anormalidades estão presentes no inicio da doença e progridem muito lentamente, se é que o fazem, não estão relacionadas à duração da doença ou ao tratamento recebido. Em locais onde há gêmeos MZ, em que apenas um dos gêmeos tem esquizofrenia, os gêmeos afetados têm ventrículos maiores do que os gêmeos que não são afetados. A perda de matéria cinzenta se correlaciona com o mau ajustamento social e educacional pré-mórbido durante a infância inicial e com as complicações obstétricas.

c. Estudos post-mortem. Estudos post-mortem dos cérebros de pacientes esquizofrênicos revelaram várias anormalidades possíveis, inclusive um menor volume das estruturas límbicas e temporais, como a amígdala, o hipocampo, o giro para-hipocampal, o córtex adjacente e o pálido interno. Os volumes de vários campos hipocampais também estão reduzidos. Existe uma perda de tecido cerebral de aproximadamente 5% nos pacientes esquizofrênicos, se comparados em idade e sexo aos sujeitos-controle. Foram identificadas assimetrias hemisféricas na extensão das fissuras de Sylvius e nas espessuras dos lobos occipitais consistentes com anomalias do desenvolvimento do segundo trimestre. Por fim, a agenesia do corpo caloso foi observada nos cérebros de pacientes esquizofrênicos. Nenhuma dessas anormalidades pode ser considerada patognomônica da esquizofrenia nem estão presentes em todos os pacientes.

Muitos achados histopatológicos post-mortem também foram identificados nos cérebros de indivíduos esquizofrênicos. Existem reduções na camada de células granulares do giro denteado e no hipocampo (mais na região CA4 esquerda), no tálamo médiodorsal, no núcleo accumbens, no córtex cingulado, na área pré-frontal, no córtex motor e nas camadas superficiais do córtex adjacente. Alguns investigadores identificaram um desarranjo de células piramidais hipocampais em alguns pacientes esquizofrênicos. O deslocamento heterotópico de células pré-alfa isoladas no giro para-hipocampal superior sem evidências de lesão cerebral ou reação glial (glicose) sugere a ruptura da migração neuronal durante o segundo trimestre. Um aumento da distância entre a superfície pial do córtex adjacente e o centro dos agrupamentos de células alfa sugere a ruptura da migração das células pré-alfa. Por fim, a ruptura, o deslocamento e a pobreza dos neurônios nas camadas superficiais do córtex adjacente sugerem uma excessiva supressão sináptica, a qual pode levar a uma diminuição da conexão entre os neurônios.

Vários estudos recentes da arquitetura celular dão crédito à idéia de uma organização laminar anormal precoce e de uma orientação anormal precoce dos neurônios: (1) diminuição da celularidade adjacente nas camadas superficiais I e II, grupamento incompleto de neurônios na camada II e presença de grupamentos nas camadas mais profundas, onde normalmente não são encontrados; (2) achados semelhantes aos dos córtices adjacentes nos córtices pré-frontal e cingulado; e (3) células positivas em NADPH-diaforase reduzida (sintase do óxido nítrico) (remanescentes da zona embriônica sublaminada) nas zonas corticais I e II e uma densidade aumentada nas camadas profundas (substância branca subcorticalou presumida zona vestigial da sublâmina) nos córtices préfrontal, hipocampal e temporal lateral. Tais defeitos na organização interna e externa dos neurônios pode se dever a defeitos no processo de migração neuronal.

d. Anomalias dos marcadores sinápticos. Os marcadores biológicos consistentes com as lesões potenciais do neurodesenvolvimento na esquizofrenia incluem mudanças na expressão normal de proteínas que estão envolvidas na migração precoce dos neurônios, na proliferação celular, no crescimento dos axônios e na sinaptogênese (Tabela 19-2). De considerável valor é a descoberta recente a respeito da redução de 40-50% na Reelin no mRNA e na proteína dos cérebros de pacientes esquizofrênicos. A Reelin é uma importante proteína secretora que é responsável pela laminação normal do cérebro durante o crescimento inicial. A infecção viral humana pré-natal por influenza, um fator de risco potencial para a esquizofrenia, também pode resultar na expressão diminuída de Reelin, apoiando a evidência epidemiológica que liga o dano ao cérebro fetal a um aumento posterior na incidência de esquizofrenia.

Tabela 19-2 Marcadores do neurodesenvolvimento e esquizofrenia

Evento no neurodesenvolvimento	Molécula	Achados na esquizofrenia
Migração celular	PSA-NCAM	↓ na área hilar denteada
	Reelin	↓ no m-RNA e nas proteínas do neocórtex frontal
Sinaptogênese e crescimento axonal	SNAP-25	↓ no hipocampo e no córtex frontal
	GAP-43	↑ no córtex pré-frontal e temporal inferior; ↓ no giro denteado
	Sinaptofisina	↓ no hipocampo
	Sinapsina	↓ no hipocampo
Sobrevivência das conexões	BDNF	↓ no hipocampo
Proteínas neuronais citoesqueléticas	MAP-2	↓ no subículo e no córtex adjacente
	MAP-5	↓ no subículo

e. Eventos ambientais adversos no útero. Os dados epidemiológicos consistentemente mostram que os pacientes esquizofrênicos têm uma probabilidade aumentada de haver nascido no final do inverno e da primavera. Uma explicação para este efeito saZõnâÍtÚí1 ligado as epidemias de influenza ou de infecções virais que ocorrem mais freqüentemente durante os meses de inverno. Vários dos estudos epidemiológicos atribuíram o aumento das taxas de nascimentos esquizofrênicos à influenza materna ou a outras infecções virais durante o segundo trimestre. A influenza materna durante o segundo trimestre pode prejudicar o crescimento fetal e predispor a complicações obstétricas e baixar o peso de nascimento em aproximadamente 2% dos indivíduos destinados a desenvolver esquizofrenia. As evidências epidemiológicas recentes, baseadas em 2.669 casos de esquizofrenia em uma coorte de população de 1,75 milhões de pessoas, mostraram riscos relativos significativos de se desenvolver esquizofrenia com o aumento da urbanização e a estação do nascimento. A associação maior foi com os nascimentos nos meses de fevereiro e março, * presumivelmente devido ao risco aumentado de infecções virais durante a gestação.

Outros fatores de complicação, como a desnutrição materna e a incompatibilidade Rh durante a gestação, foram associados a um aumento da vulnerabilidade individual à esquizofrenia.

f. Ausência de gliose. Gliose é o tecido cicatricial no cérebro, que significa perda tecidual, degeneração ou inflamação no cérebro desenvolvido. A ausência de gliose nos espécimes post-mortem de cérebro de pacientes esquizofrênicos subentende que a perda neuronal ocorreu durante o período gestacional inicial, anteriormente ao desenvolvimento das células da glia, ou por morte celular programada (apoptose) após o nascimento, em cujo caso a gliose não estaria presente.

g. Anomalias congênitas. Foram encontradas em pacientes esquizofrênicos anomalias incidentais indicativas dos desvios do neurodesenvolvimento. Essas anomalias podem incluir a agenesia do corpo caloso, a estenose do aqueduto, hamartomas cerebrais e o cavo do septo pelúcido. Outras anomalias físicas mínimas, como orelhas de localização baixa, pregas epicantais dos olhos e espaços amplos entre o primeiro e o segundo artelhos, encontradas em poucos pacientes com esquizofrenia, são sugestivas de anomalias do primeiro trimestre. Os pacientes esquizofrênicos podem ter dermatóglifos anormais (um acontecimento do segundo trimestre) ou diminuição do peso ao nascimento.

h. Disfunção neurológica e biopsicossocial no desenvolvimento. Vários relatos indicam a presença de sinais neurológicos pré-mórbidos leves em crianças que mais tarde desenvolverão esquizofrenia. Fish e colaboradores usaram o termo síndrome de pandismaturação para se referir a uma série de transtornos do crescimento esquelético, da excitação, do tônus, da motilidade, da propriocepção e das funções vestibular e vasovegetativa observadas em crianças pré-esquizofrênicas. Durante os 2 primeiros anos de vida, observou-se, em irmãos afetados, um leve grau de postura patológica das mãos e movimentos coreoatetóides, em crianças que, mais tarde, desenvolveram esquizofrenia. Além disso, um baixo desempenho nos testes de atenção de desempenho neuromotor, deterioração afetiva e social e excessiva ansiedade ocorrem com maior freqüência em crianças de alto risco com um dos pais esquizofrênicos. Todos esses achados são consistentes com as anormalidades do desenvolvimento cerebral.

B. Epidemiologia: A esquizofrenia afeta 1 % da população adulta. A incidência é comparável em todas as sociedades. Os indivíduos das classes socioeconômicas inferiores têm taxas mais altas de esquizofrenia, pelo funcionamento acentuadamente deteriorado no trabalho com essa doença. A renda nas famílias dos esquizofrênicos é mais baixa, porque 10% dos pais dos pacientes também têm esquizofrenia e outros pais podem ter formas subclínicas da doença, inclusive deteriorações cognitivas e patologias do Eixo lI, as quais podem prejudicar a sua capacidade para ganhar dinheiro.

A esquizofrenia é ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres. A deterioração nos pacientes masculinos é, em média, maior do que nas pacientes femininas, porque aqueles tendem a ter uma resposta mais fraca ao tratamento com neurolépticos. Os pacientes masculinos cuja esquizofrenia não é resistente ao tratamento têm uma idade menor ao início e é mais provável que tenham um abuso de substância como co-morbidade.

A idade de início da esquizofrenia está relacionada ao gênero em alguns tipos de esquizofrenia. As pacientes femininas, especialmente aquelas que têm o subtipo paranóide de esquizofrenia, têm uma idade de início que é, em média, 5 anos mais tardia do que a dos pacientes masculinos. A idade média para as pacientes femininas é 25 anos, com um âmbito de variação dos 15-30 anos, sendo o mais comum. Para os pacientes masculinos, a idade média é 20 anos, com limites entre 10-24 anos. Os pacientes com mau prognóstico, assim como fica evidenciado por uma resposta fraca às terapias atualmente disponíveis, são mais jovens por ocasião do início do que aqueles que respondem melhor ao tratamento. A idade média no início da esquizofrenia resistente a neurolépticos em pacientes femininas pode ser 4-5 anos menos do que em pacientes femininas com esquizofrenia que respondem a neurolépticos, mas pacientes masculinos e femininos com esquizofrenia resistentes a neurolépticos têm idades semelhantes no início: 2021 anos, em média, de acordo com um estudo.

C. Genética: Evidências recentes indicam que a esquizofrenia é um transtorno familiar com um modo de herança complexo e uma expressividade fenotípica variável. Estudos de esquizofrenia com gêmeos encontraram taxas de concordância de 46% para gêmeos MZ e 14% para gêmeos DZ. A expectativa de manifestar esquizofrenia na vida nos parentes de pacientes esquizofrênicos varia como uma função da proximidade do relacionamento. Entre os parentes em primeiro grau, as expectativas durante a vida são as seguintes: 5,6% para um dos pais, 10, I % para um irmão ou irmã, 16,7% para um irmão ou irmã com um dos pais esquizofrênico e 46,3% para os filhos com ambos os pais esquizofrênicos. Em parentes de segundo e terceiro graus, as expectativas são de 3,3% e 2,4%, respectivamente. Além disso, os estudos de adoção mostram uma prevalência ao longo da vida de 9,4% em filhos de esquizofrênicos adotados, vivendo longe dos pais, e uma prevalência ao longo da vida de 1,2% nos adotados controles.

O modo exato de transmissão na esquizofrenia é desconhecido; os estudos de família descartaram defeitos de um único gene dominante. O modelo do limiar multifatorial (isto é, efeitos aditivos de numerosos genes em diferentes loci) ou um modelo misto (isto é, uma interação entre um gene principal único com vários outros genes) são os modos mais prováveis. Parece provável que estudos subpair em andamento venham a identificar a base genética para esse transtorno dentro dos próximos anos.

Estudos de linkage e de associação produziram resultados conflitantes que apontam para os cromossomos 6, 11, 21 e X como locais potenciais na transmissão genética da esquizofrenia. Genes candidatos, como o D2 e o D4, foram descartados. Alguns dos pressupostos locais de associação incluíam o gene para a desaminase do porfobilinogênio (para a porfíria), o braço longo do cromos somo II e a associação entre o marcador do HLA9 e a esquizofrenia paranóide. Mais interessante, os estudos de linkage do gene para o receptor D3, que tem expressão restrita nas regiões límbicas e foi localizado no braço longo do cromossomo 3, têm sido positivos.

Achados recentes e estudos de associação apontam para vários os loci de suscetibilidade nos cromossomos 6, 8 e 22. Uma mutação envolvendo a função de fusão da degradação da ubiquitina tipo I (Udfl L), uma importante molécula normalmente expressa nos tecidos derivados da crista neural embrionária, leva ao desenvolvimento de uma síndrome autossômica dominante (Síndrome velo-cárdio-facial), que está associada ao um risco aumentado de se desenvolver esquizofrenia. Os pacientes que têm essa síndrome também exibem anormalidades congênitas que envolvem o coração, o ti mo e o desenvolvimento craniofacial. Mais recentemente, a insuficiência haplóide do produto do gene de UFD 1 L foi identificada na coorte de pacientes esquizofrênicos, se for dada fé ao possível envolvimento dessa proteína na esquizofrenia.

Achados clínicos

A. Sinais e sintomas: Contrastando com outros problemas médicos, não existe nenhum sinal ou sintoma diagnóstico para a esquizofrenia. Assim, é importante se obter tanta informação quanto for possível a respeito da história médica e psiquiátrica do paciente, do exame do seu estado mental, da sua história familiar e social, bem como outros dados relevantes que possam ser fornecidos por familiares e amigos.

Algumas famílias de pacientes esquizofrê14icos relatam transtornos comportamentais progressivos na infância e na adolescência, nos homens, e no início da idade adulta, nas mulheres. Esses transtornos incluem o retraimento social e problemas acadêmicos e pessoais. Um indivíduo que desenvolve esquizofrenia pode ter sido qualificado, quando criança, como introvertido, tímido e associal, com poucos ou nenhum amigo. Esses indivíduos podem inicialmente se queixar de sintomas somáticos. Posteriomente, podem se envolver em hobbies muito fora do comum, como ocultismo. O indivíduo pode apresentar uma maneira estranha de pensar, uma linguagem bizarra ou um afeto anormal mesclados com experiências alucinatórias. Um episódio psicótico transitório pode levar ao encaminhamento do paciente a um médico ou a um psiquiatra. No entanto, muitos pacientes com esquizofrenia não apresentam anomalias até o início do período prodrômico. Esse período pode durar de meses até anos, período durante o qual ocorre uma mudança em algum aspecto da função comportamental ou cognitiva do paciente. Os pais e os pacientes relatam alterações na personalidade, retraimento, diminuição no desempenho acadêmico, decréscimo do interesse em sexo e em outras atividades previamente prazerosas, comportamento obsessivo-compulsivo e ritualístico, diminuição do cuidado com a higiene, afeto mal-humorado e monótono, pensamento mágico e aumento da agressividade. Como esses sintomas costumam ser parte da adolescência normal, é difícil, mesmo para quem é profissional, identificar a psicose iminente.

Ao exame, os pacientes esquizofrênicos podem parecer desgrenhados, na medida em que podem mostrar evidências de pouco cuidado consigo mesmos e com o vestuário. Costumam se relacionar de uma forma pobre com o entrevistador, parecendo pouco envolvidos e desconfiados. Esses comportamentos são descritos em mais detalhes posteriormente, nesta seção. Alguns pacientes podem apresentar posturas bizarras, comportamentos estereotipados, trejeitos faciais, atetose, mutismo ou catatonia (quer agitação ou estupor). Pode ser difícil para alguns tolerar mais do que uma entrevista breve. O afeto do paciente esquizofrênico costuma ser incongruente com o seu estado de espírito e pode ser descrito como inadequado. Por exemplo, certos pacientes podem exibir um afeto de alegria, enquanto falam sobre um acontecimento triste. O afeto do paciente pode não ter tom emocional ou, quando este estiver presente, poderá ser descrito como embotado ou monótono.

Um afeto monótono pode ser secundário a efeitos extrapiramidais, Para os médicos, é essencial reconhecer uma depressão grave em pacientes esquizofrênicos, em função do risco de suicídio.

I O pensamento dos pacientes pode ser descarrilado, ilógico ou bizarro na forma e no conteúdo, Sua fala pode refletir circunstancialidade, tangencialidade, associações por ressonância, neologismos, perseveração e pobreza de conteúdo, Os pacientes podem repetir as palavras de outro (ecolalia), emudecer, apresentar bloqueio do pensamento (isto é, uma súbita parada no meio da convcrsação) e ser incapazes de compreender conceitos abstratos.

Os pacientes esquizofrênicos experimentam alucinações visuais ou auditivas, Existem relatos de alucinações em todo tipo de modalidade sensorial (p, ex".,auditiva, visual, gustativa, olfativa, tátil e cinestésica [estados corporais alterados]), As alucinações auditivas ocorrem com maior freqüência do que outras alucinações, Podem ser bem toleradas por alguns pacientes, enquanto para outros a freqüência e a intensidade das alucinações podem ser muito debilitantes e até levar ao suicídio.

Certos pacientes esquizofrênicos podem apresentar delírios que refletem idéias de perseguição, de grandeza, de estar fora de controle ou de referência, Os pacientes podem experimentar a crença de que seus pensamentos estão sendo irradiados ou controlados, Podem reivindicar que forças exteriores sejam capazes de inserir ou extrair pensamentos do interior de seus cérebros.

Os pacientes podem apresentar comportamentos estereotipados nos quais repetem várias funções ou gestos. Podem-imitar os movimentos dos outros (ecopraxia), se recusar a cooperar (negativismo), permanecer imóveis por muito tempo (estupor catatônico) e manter os membros ou o tronco em posições estranhas (flexibilidade cérea ou catalepsia) por grandes períodos de tempo, Os pacientes esquizofrênicos podem provocar uma intoxicação por água auto-induzi da ou evitar comer em função de certas crenças delirantes, Podem recusar estoicamente admitir qualquer dor ou podem se queixar de emoções fora do comum (p. ex., apodrecimento dos intestinos ou queimação do cérebro).

Uma preponderância das evidências mostra uma ligação entre sinais neurológicos leves e o neurodesenvolvimento e a origem da esquizofrenia. Foram observados déficits neurológicos leves, inclusive movimentos anormais do corpo, da marcha, maneirismos ou reflexos; aumento ou diminuição do tônus muscular; movimentos rápidos dos olhos anormais (sacudidelas); um piscar freqüente; disdiadococinesia; astereognose e uma baixa discriminação direita-esquerda.

A disfunção cognitiva é uma característica central da esquizofrenia, Em média o quociente de inteligência (QI) dos pacientes esquizofrênicos, ao serem diagnosticados, é 10 pontos mais baixo do que em grupos de comparação, inclusive os irmãos ou gêmeos não-afetados. Crianças com risco para esquizofrenia têm QI mais baixos do que sujeitos-controle e mostram anormalidades da atenção e da concentração. Os pacientes no seu primeiro episódio de esquizofrenia mostram uma deterioração da atenção, da memória operacional, da memória visuoespacial, da recuperação da memória e das funções executivas.

A natureza diversa dos transtornos cognitivos na esquizofrenia sugere que estes se baseiem em uma doença cerebral difusa mais do que em uma doença localizada. Com o tratamento, a deterioração pode melhorar levemente, mas existe pouca evidência de que as drogas antipsicóticas, com exceção da clozapina, tenham um efeito significativo sobre o transtorno cognitivo na esquizofrenia. A deterioração cognitiva costuma ser independente dos sintomas positivos ou negativos e até da síndrome de desorganização, Ao longo do curso da doença, uma pequena porcentagem de pacientes esquizofrênicos experimenta uma grande piora da cognição e alcança níveis de deterioração com uma variedade de psicoses senis, inclusive a doença de Alzheimer. A maioria dos pacientes esquizofrênicos não apresenta mudanças acentuadas na disfunção cognitiva, Certos tipos específicos de transtornos cognitivos desempenham um importante papel na limitação do desempenho social e ocupacional em pacientes esquizofrênicos, Por essa razão, é provável que as terapias que se dirigem aos transtornos cognitivos na esquizofrenia sejam de imenso valor.

B.Testagem neuropsicológica: A presença de anormalidades cognitivas significativas em pacientes esquizofrênicos justifica o uso de testagem neuropsicológica para estabelecer as evidências de doença cerebral inicial durante o diagnóstico da doença. A avaliação neuropsicológica formal, usando testes objetivos, como a Bateria de Halstead-Reitan, a Bateria de Luria-Nebraska, a Escala Weschler para Inteligência em Crianças e o Teste de Wisconsin de Escolha de Cartões (WCST - Wisconsin Card Sorting Test), pode identificar a presença de várias anormalidades envolvendo as áreas frontotemporais do cérebro, A utilidade dos testes projetivos e de personalidade no diagnóstico da esquizofrenia pode ser limitada, porque esses testes indicam a presença de ideação bizarra ou de traços anormais de personalidade e o mais provável é que venham a ser mal-interpretados.

C. Achados de laboratório e de diagnóstico por imagem:

1. Aumento ventricular cerebral: As descrições iniciais do aumento ventricular no cérebro de alguns esquizofrênicos, demonstrado por pneumoencefalografia, agora foram reproduzi das em grande quantidade de estudos de tomografia computadorizada e de imagem por ressonância magnética. Além disso, o aumento ventricular foi associado com reduções no tecido cerebral. Apesar do apoio representado pelo grande volume de estudos por imagem, outros estudos descrevem a não-especificidade do aumento ventricular do cérebro. Os estudos de meta-análise do aumento dos ventrículos e da proeminência de sulcos corticais em grupos de pacientes com transtornos do humor e com esquizofrenia comparados com sujeitos-controle relataram que o aumento dos ventrículos e da proeminência sulcal não está limitado aos pacientes com esquizofrenia, mas também pode ser observado em pacientes com transtorno do humor.Além disso, os pacientes com transtornos do humor têm menos aumento ventricular quando comparados com pacientes esquizofrênicos, embora a magnitude da diferença seja pequena.

2. Outras anomalias cerebrais: Várias outras anomalias cerebrais foram identificadas com base nas imagens in vivo. Essas anomalias incluem tamanhos do cérebro e do crânio menores; estruturas temporais mediais menores, especificamente o hipocampo; aumento do núcleo lenticular; displasia cerebelar no vermis e associação de mudanças cerebrais com a história familiar de esquizofrenia. Um estudo relatou que o tamanho do tálamo era menor em pacientes esquizofrênicos, quando comparados com sujeitos-controle normais. Esse estudo também confirmou que os pacientes esquizofrênicos tinham mais fluido cérebroraquidiano e menos tecido cerebral.

3. Anormalidades cerebrais funcionais: Com os recentes progressos na mensuração precisa do fluxo sangüíneo regional cerebral e do metabolismo cerebral de glicose, usando-se a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fótons únicos (SPECT), conseguiu-se a identificação de várias anormalidades cerebrais na esquizofrenia anteriormente desconhecidas. Em termos gerais, as tarefas sensoriais ou motoras simples estão associadas a várias mudanças regionais no fluxo sangüÍneo cerebral. A comparação dos estudos de fluxo sangüÍneo cerebral normal e esquizofrênico quer em repouso ou após a testagem neuropsicológica específica pode auxiliar a localizar com precisão quaisquer diferenças de vulto. Os estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) de pacientes esquizofrênicos recebendo medicamentos permite a correlação de certos padrões de fluxo cerebral com três complexos estáveis de sintomas em pacientes esquizofrênicos: (1) a pobreza psicomotora (isto é, sintomas negativos) se correlaciona com uma diminuição do fluxo sangüíneo nas áreas do córtex parietal esquerdo e pré-frontal, ao mesmo tempo que com um aumento do fluxo nos núcleos caudados; (2) a distorção da realidade (isto é, sintomas positivos) está associada a um aumento do fluxo no córtex temporal medial e uma diminuição do fluxo nos lobos posterior cingulado e lateral esquerdo; e (3) a síndrome de desorganização se correlaciona com um aumento do fluxo no cingulado anterior direito e uma diminuição no córtex pré-frontal anterior direito. Esses resultados dão apoio a outros estudos que verificaram que os sintomas positivos, como as alucinações e os delírios, se correlacionam com um aumento do fluxo no lobo temporal esquerdo, ao passo que os sintomas negativos estão associados a uma hipoperfusão frontal bilateral. A significação funcional dessas alterações no fluxo sangüíneo para a atividade de certos tipos específicos de neurônios permanece para ser determinada. Em um outro estudo, os pesquisadores usaram a tomografia por emissão de pósitrons (PET) para localizar as fontes das alucinações auditivas em vários núcleos subcorticais, inclusive o tálamo, o estriado, o límbico (hipocampal) e as áreas paralímbicas (para-hipocampal e giro cingulado e córtices bifrontais). Os pacientes esquizofrênicos que tinham alucinações apresentavam padrões significativamente diferentes de fluxo sangüíneo em algumas dessas áreas, mesmo quando não estavam tendo alucinações, em comparação àqueles que não tinham alucinações. Se confirmados, esses dados podem indicar subtipos de esquizofrenia singulares do ponto de vista biológico. Um relatório recente, usando a imagem por ressonância magnética funcional para analisar as regiões do cérebro que mostram atividade durante as alucinações auditivas, mostra que, embora em voluntários normais a fala interior não esteja associada à atividade no córtex auditivo primário, em pacientes esquizofrênicos que estavam tendo alucinações a fala interna ativa o córtex auditivo primário e é falsamente atribuída pelo paciente à voz de uma fonte externa.

Uma outra forma de localizar os sítios das funções cerebrais é ativar áreas corticais específicas com testes cognitivos. Por exemplo, os investigadores usaram o WCST para identificar a função frontal deteriorada na esquizofrenia em pacientes esquizofrênicos Na população esquizofrênica desse estudo, a flexibilidade na solução de problemas, tal como mensurada pelo WCST, foi anormal e se correlacionava com um menor grau de ativação do córtex pré-frontal dorsolateral, quando comparada com sujeitos controles normais. Uma diminuição da ativação pré-frontal foi correlacionada com uma diminuição do volume do hipocampo e um decréscimo da atividade dopaminérgicas, a qual poderia ser revertida pelo agonista da DA, a apomorfina.

Outros pesquisadores usaram a tomografia por emissão de pósitrons (PET) para estudar o papel da DA como agente regulador da função cortical em pacientes esquizofrênicos. Durante o teste de fluência verbal e em condições basais, os pacientes esquizofrênicos mostraram uma relativa deficiência no aumento do fluxo no córtex cingulado anterior. Seguindo à administração de apomorfina (uma mistura de agonistas de D1, D2,e D3), foi observada uma ativação maior do que o normal do córtex cingulado anterior, consistente com a sensibilidade aumentada da esquizofrenia à DA.

Diagnóstico diferencial

Os sintomas psicóticos podem estar presentes em várias doenças além da esquizofrenia. Antes de dar a um paciente o diagnóstico de esquizofrenia, o médico deve excluir todas as outras possibilidades por meio de uma história cuidadosa, do exame físico e do estado mental conduzidos com minúcia e de testes laboratoriais.

Transtornos do humor: Pacientes maníacos ou gravemente deprimidos podem apresentar sintomas psicóticos durante o pico de seus estados de doença (ver Capítulo 21). Esses sintomas podem incluir alucinações ou delírios que podem ser ou congruentes ou incongruentes com o humor. Dados precisos clínicos e de história podem ajudar a diferenciar a esquizofrenia dos achados psicóticos relacionados à mania na presença de outros sintomas, como aumento nos níveis de energia, grandeza, hipersexualidade, irritabilidade, taquilalia e distratibilidade. Em prova disso, a psicose pode acompanhar a fase depressiva da doença bipolar ou a depressão uni polar. Esses transtornos devem ser diferenciados da esquizofrenia pela presença de outros critérios para o transtorno do humor. Quando os sintomas psicóticos, os quais são indistinguíveis daqueles da esquizofrenia, ocorrem exclusivamente durante os períodos do transtorno do humor, o diagnóstico deve ser de transtorno do humor com traços psicóticos ou transtorno esquizoafetivo.
Transtornos psicóticos devidos a um problema médico de ordem geral ou transtorno neurológico e transtornos psicóticos induzidos por drogas: Muitos problemas podem provocar sintomas tipo esquizofrenia. Os médicos devem avaliar cuidadosamente a cronologia dos sintomas em relação à causa que os estimulou e observar se os mesmos melhoram ou pioram em relação a essa causa. As substâncias que podem produzir sintomas psicóticos incluem as anfetaminas (p. ex., a 3,4-metilenedioxi metanfetamina, ou "ecstasy"), os alucinógenos, os alcalóides da beladona, o álcool, os barbitúricos (na abstinência), a cocaína, a quetamina e a PCP. Pacientes com vários problemas médicos ou neurológicos podem apresentar uma psicose antes de desenvolver outros sintomas. Alguns exemplos incluem epilepsia do lobo temporal, neoplasias, trauma frontal ou límbico, acidentes cerebrovasculares, SIDA, porfiria intermitente aguda, deficiência de vitamina B12, envenenamento por monóxido de carbono, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, doença de Fahr, doença de Hallervorden-Spatz, envenenamento por metais pesados, encefalite por herpes, homocistinúria, doença de Huntington, leucodistrofia metacromática, neurossífilis, hidrocéfalo com pressão normal, pelagra, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Wernicke-Korsakoff e doença de Wilson. O curso clínico, a história do paciente e a testagem laboratorial pertinente podem ajudar o médico a identificar a doença causal e a excluir a esquizofrenia.
Outras doenças psicóticas: Existe controvérsia quanto a como classificar os pacientes com delírios ou alucinações de um tipo esquizofrênico concomitantes com sintomas do humor (quer de natureza depressiva ou maníaca) na ausência de um transtorno primário do humor. Esses pacientes são diagnosticados como tendo transtorno esquizoafetivo do tipo maníaco ou depressivo (ver Capítulo 20). As características essenciais do transtorno esquizoafetivo são um período ininterrupto de doença durante o qual os critérios para um episódio depressivo maior, maníaco ou misto ocorrem juntamente com, pelo menos, dois dos cinco sintomas principais da esquizofrenia. Além disso, os delírios e as alucinações devem estar presentes por, no mínimo, duas semanas, na ausência de sintomas proeminentes do humor. Adicionalmente, os sintomas do humor devem estar presentes durante uma parte substancial do tempo total de duração da doença. De acordo com o DSM-IV, esse transtorno não constitui um subtipo de esquizofrenia, mas é uma forma separada de doença psicótica. Provavelmente existe uma considerável superposição na etiologia e na fisiopatologia entre o transtorno esquizoafetivo e a esquizofrenia, de um lado, e os transtornos psicóticos do humor e a esquizofrenia, do outro.Outros tipos de doenças psicóticas que se diferenciam da esquizofrenia são a psicose reativa breve (sintomas do tipo esquizofrênico por, no mínimo, 1 dia, mas menos do que 4 semanas, que se seguem a um estressor de grande vulto), transtorno esquizofreniforme (sintomas prodrômicos, ativos e residuais por, pelo menos, 1 mês, mas menos do que 6 meses) e transtornos psicóticos sem outra especificação (para transtornos psicóticos que não preenchem os critérios para qualquer transtorno psicótico específico ou a respeito dos quais não existe informação adequada para fazer um diagnóstico específico). É mais comum que a doença esquizofreniforme esteja associada a um bom prognóstico do que a esquizofrenia. O diagnóstico deve ser feito em bases provisórias, a menos que todos os sintomas se resolvam dentro de um período de 6 meses. Se os sintomas persistem, deve-se mudar o diagnóstico para esquizofrenia. O transtorno esquizofreniforme pode ser especificado como tendo traços de bom prognóstico, se ao menos duas das seguintes características estiverem presentes: início dos sintomas psicóticos proeminentes dentro das quatro semanas do primeiro desvio bem-definido do funcionamento habitual, confusão e perplexidade no pico dos sintomas positivos, bom funcionamento social e vocacional pré-mórbido e ausência de afeto embotado ou monótono. Na ausência de, no mínimo, dois dos itens acima, o transtorno esquizofreniforme é especificado como não tendo traços de bom prognóstico. O transtorno delirante se refere a delírios não-bizarros na ausência de alucinações, linguagem e comportamento desorganizados e sintomas negativos proeminentes ou transtorno do humor.
Transtornos da personalidade: Os transtornos da personalidade esquizotípica, esquizóide, paranóide e borderline compartilham algumas características com a esquizofTenia (p. ex., a ideação paranóide, o pensamento mágico, a evitação social, uma linguagem vaga). Nos transtornos da personalidade, esses sintomas são leves, podem estar presentes ao longo da vida do paciente e não têm uma data de início exata (ver Capítulo 33).

Tratamento

A. Tratamentos farmacológicos:

1. Início do tratamento: Em geral, é melhor iniciar os neurolépticos em doses baixas (isto é, o equivalente a 10 mg de haloperidol/dia). Não se deve aumentar a dose por 4 a 6 semanas, a menos que os sintomas psicóticos ou a agressividade ou a insônia sejam graves. A elevação da dose rapidamente aumenta o risco de sintomas extrapiramidais e sintomas negativos secundários sem transmitir um beneficio antipsicótico adicional. Deve-se evitar o uso de rotina de medicação parenteral de curta duração para pacientes recém-hospitalizados. A medicação de longa duração não deve ser administrada de início, com exceção daqueles pacientes com história de não-aderência a outras formas de tratamento. O uso de doses mais altas (equivalentes a mais do que 40 mg de haloperidol/dia) para o tratamento agudo da esquizofrenia não é mais efetivo do que o uso de neurolépticos em doses mais moderadas (equivalentes a 5-10 mg de haloperidol/dia).

Alguns pacientes podem responder aos antipsicóticos dentro da primeira semana de tratamento ou até no primeiro dia. A maioria dos pacientes pode não responder por 2 a 6 semanas. De acordo com isso, não é aconselhável descontinuar uma droga prematuramente e substituí-la por uma classe diferente de agentes neurolépticos antes que o prazo de 4 a 6 semanas de terapia tenha passado, a menos que se desenvolvam efeitos colaterais em geral ou extrapiramidais em particular intratáveis.

Deve-se evitar o uso de vários neurolépticos ao mesmo tempo.

Em particular, não há justificativa para o uso concomitante de duas classes de neurolépticos típicos (p. ex., droga antipscótica parenteral e oral), a menos que o tratamento do paciente esteja sendo convertido da administração intramuscular para a administração oral. Em alguns casos, em especial quando um neurolépticos não está controlando adequadamente a ansiedade e a agitação, o uso adjunto de benzodiazepínicos pode ajudar.

2. Drogas antipsicóticas típicas: A descoberta da clorpromazina em 1950 revolucionou o tratamento da esquizofrenia. A clorpromazina e os agentes antipsicóticos análogos diminuem os sintomas positivos da esquizofrenia, mas têm um efeito limitado nos sintomas negativos (p. ex., apatia, anedonia, associalidade, avolição, perda do afeto, alogia ou pobreza do pensamento) ou sobre a cognição ou o transtorno do humor. Uma comparação do resultado da esquizofrenia antes e depois da introdução dos neurolépticos verificou que a proporção de benefícios para os pacientes no grupo dos que apresentam boa resposta ao tratamento, definida por um mínimo de sintomas e um funcionamento social adequado, aumentava apenas em aproximadamente 15%. Esse achado não diminui a significação do tratamento antipsicótico, o qual reduz dramaticamente os sintomas em 60 a 70% dos pacientes e capacita muitos pacientes para viverem na comunidade, mesmo que despreparados para o mundo externo.

A eficácia das drogas neurolépticas em melhorar os sintomas positivos da esquizofrenia foi demonstrada em numerosos estudos controlados duplo-cegos. Na sua primeira geração, essas drogas foram chamadas de neurolépticos porque produzem paraefeitos neurológicos, como a catalepsia em roedores e efeitos colaterais extrapiramidais em seres humanos. Esses efeitos são secundários à sua capacidade de diminuir a atividade devida ao bloqueio dos receptores da família D2. Com a administração prolongada (7 a 21 dias), a inativação de neurônios DA mesolímbicos e mesocorticais (que se originam no tegumento ventral) e neurônios da substância negra (que se projetam para o estriado) pode contribuir para os efeitos antipsicóticos e colaterais extra piramidais, respectivamente. Com a exceção das benzamidas substituídas, como a sulpirida e a amilsulprida, que são antagonistas de receptores D2 altamente seletivos, essas drogas também têm afinidades variáveis pela ligação com receptores de outros neurotransmissores (ver a seção "Hipótese da dopamina", anteriormente neste Capítulo). Em função da semelhança em seus mecanismos de ação fundamentais, esses agentes mostram pouca diferença em sua eficácia na prática clínica.

Como foi mencionado antes nesta seção, até 70% dos pacientes com esquizofrenia (e outros transtornos psicóticos) vão experimentar uma melhora clínica significativa dos sintomas positivos e da desorganização quando tratados com esses agentes por 4-6 semanas em doses apropriadas (Tabela 19-3). A escolha de qual droga neuroléptica típica usar se baseia em uma variedade de considerações, inclusive a disponibilidade de preparados de longa duração. As drogas de baixa potência (isto é, aquelas nas quais o limite superior da amplitude de dosagem é 300 mg ou mais _ p. ex., clorpromazina, tioridazina, mesoridazina) são mais sedativas e mais hipotensivas do que as de alta potência, como o haloperidol e a flufenazina. Esses últimos agentes produzem mais efeitos extrapiramidais do que as drogas de baixa potência (ver Tabela 19-3). Tanto as drogas de baixa quanto as de alta potência diminuem a agitação e o comportamento combativo.

Se a história do paciente de resposta às drogas não indica uma sensibilidade fora do comum aos efeitos extrapiramidais, então os agentes de alta potência, como o haloperidol e a flufenazina, costumam ser o tratamento de escolha. Se os efeitos extrapiramidais se desenvolvem, podem-se usar os agentes anticolinérgicos, como a benzotropina, o biperideno ou o trimexafenidil, ou pode-se trocar a droga para uma de média potência (p. ex., a trifluoperariza) ou baixa potência (p. ex., a tioridazina). Um dos antipsicóticos atípicos (p. ex., clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol, ziprasidona) pode ser o tratamento de escolha, se o paciente é especialmente sensível aos efeitos extrapiramidais (ver próxima seção). Os efeitos extrapiramidais não-tratados podem provocar sintomas negativos e não-aderência ao tratamento. Algumas evidências sugerem que uma demora prolongada no início do tratamento com antipsicóticos pode predizer um mau prognóstico, presumivelmente em função de que alguns aspectos do processo psicótico possam ser biologicamente tóxicos para as estruturas cerebrais.

As afinidades que os agentes antipsicóticos têm pelos receptores D2; 5-HT2A e muscarínicos são determinantes fundamentais na sua responsabilidade na causação dos efeitos extrapiramidais. As afinidades pelos receptores D2 predizem os níveis de suscetibilidade aos efeitos extrapiramidais. Níveis elevados de prolactina e efeitos colaterais sedativos e hipotensores refletem propriedades antagonistas aos receptores histaminérgicos (H) e adrenérgicos (α2). Outros efeitos colaterais dos neurolépticos típicos, como a ginecomastia, a impotência e a amenorréia, também se devem ao bloqueio dos receptores de DA. O aumento de peso se deve ao bloqueio dos receptores 5HT2c e H1. Os efeitos hematológicos, a icterícia, os efeitos cardíacos, a fotossensibilidade e a retinite resultam dos efeitos tóxicos em tecidos-alvo específicos. Os níveis plasmáticos de antipsicóticos e de seus metabólitos variam amplamente entre os pacientes. Os únicos agentes que provavelmente apresentam janelas terapêuticas são o haloperidol e a clozapina. Para o haloperidol, uma amplitude de variação estável nos níveis plasmáticos de 12 a 17 ng/litro foi associada a uma ótima ação antipsicótica. As evidências sugerem que dosagens mais baixas dos antipsicóticos (p. ex., haloperidol, risperidona) podem rapidamente trazer alívio aos pacientes, com maior eficiência e sem nenhum incômodo dos efeitos colaterais. Por exemplo, as dosagens diárias de 5 a 10 mg de haloperidol podem ser adequadas para muitos, se não para a maioria dos pacientes com psicose aguda. Não se deve tentar doses mais altas, ao menos antes que 4 semanas de tratamento tenham se passado. Contrastando com isso, as dosagens de risperidona de 1 a 4 mg/dia evitam, com doses maiores, um aumento desnecessário nos efeitos extrapiramidais.

Em pacientes cronicamente não-aderentes ao tratamento e que não desejam tomar medicamentos por via oral, injeções quinzenais ou mensais de decanoato de flufenazina ou decanoato de haloperidol (ministrado nas clínicas ou por enfermeiras visitantes) costumam diminuir significativamente as taxas de recaída.

Tabela 19-3 Drogas antipsicóticas comumente usadas

Classe e nome da droga	Faixa de dose	Equivalentes aproximados na dose oral (mg)	Dose parenteral	Formas médicas1
Drogas convencionais
Butirofenona
Haloperidol (Haldol) Haloperidol decanoato (Haldol decanoato)	5-30 NA	2 NA	5-10 25-100 a cada 1-4 semanas	O,L, I
Dibenzoxazepina
Succinato de loxapina (Loxitane)*	40-100	15	25	O,L, I
Difenilbutilpiperidina
Pimozida (Orap)	2-6	1	NA	O
Di-hidroindolona
Cloridrato de molindona (Moban)*	50-225	10	NA	O, L
Fenoatizinas
Clorpromazina (Amplictil)**	200-800	100	25-50	O, L , I, S
Tioradazina (Melleril)	150-800	100	NA	O, L
Mesoridazina (Serentil)*	75-300	50	25	O, L, I
Perfenazina (Trilafon)*	8-32	10	5-10	O, L, I
Trifluoperazina (Stelazine)	5-20	5	1-2	O, L, I
Cloridrato de flufenazina (Flufenan)**	2-60	2	1,25-2,50	O, L, I
Flufenazina decanoato (Flufenan depot)**	NA	NA	12,5-50 a cada 1-4 semanas	NA
Flufenazina enantato(Prolixin – E)*	NA	NA	12,5-50 a cada 1-4 semanas	NA
Tioxantinas
Cloridrato de tiotixeno (Navane)*	5-30	5	2-4	O, L, I

Drogas atípicas
Benzisotiazolil piperazina2
Ziprazidona (Zeldox)	40-160	40	10	O, L ,I
Benzisoxazol
Risperidona (Risperidal)	4-8	1	NA	O, L
Dibenzotiazepina
Fumarato de quetiapina (Seroquel)	150-600	100	NA	O
Diabenzodiazepina
Clozapina (Leponex)*	100-900	50	NA	O
Imidazolidinona
Sertindol (Serlect)**	12-24	4	NA	O
Tienobenzodiazepina
Olazanpina (Zyprexa)	10-20	4	NA	O

Drogas antipsicóticas atípicas:

a. A clozapina é a única droga antipsicótica que demonstrou ser efetiva em reduzir os sintomas positivos e negativos( em pacientes que não respondem aos neurolépticos típicos. Também quase não produz efeitos extrapiramidais, inclusive acatisia. Foi usada em milhares de pacientes nos países ocidentais por mais de vinte anos com nenhum caso definitivo de discinesia tardia relatado. O início de uma resposta significativa à clozapina pode ser retardado até os 6 meses. Os sintomas negativos primários tendem a melhorar mais lentamente do que outros tipos de sintomas. A resposta à clozapina habitualmente é só parcial, mas, para os pacientes cujos sintomas não responderam a nenhuma outra forma de terapia, a mudança pode ser dramática.

As extraordinárias vantagens da clozapina (descritas posteriormente nesta seção) devem ser consideradas sob a luz de sua capacidade de provocar granulocitopenia, ou agranulocitose, em 1 % dos pacientes. Como resultado, nos Estados Unidos, a clozapina só foi aprovada para pacientes com esquizofrenia que não tenham respondido adequadamente às drogas neurolépticas típicas ou que não tolerem os neurolépticos típicos em função dos efeitos extrapiramidais ou da discinesia tardia. Exatamente o que é uma resposta adequada a uma droga antipsicótica é algo que deveria ser deixado a critério do paciente, de sua família e daqueles que trabalham com a saúde mental. Um mau funcionamento social e sintomas negativos residuais podem ser considerados uma resposta fraca, mesmo se somente estiverem presentes sintomas positivos leves.

A agranulocitose durante o tratamento com clozapina geralmente ocorre dentro de 4 a 18 semanas após o início do tratamento, mas pode, raramente, ocorrer mais tarde. Nos Estados Unidos, o leucograma do paciente deve ser monitorizado a cada 2 semanas, em uma base indefinida, mesmo que o risco seja muito pequeno, depois de 12 meses. Quando a contagem de leucócitos cai abaixo de 3.000 células por mm3, dever-se interromper o uso da clozapina e não reinicia-lo. Se a agranulocitose se desenvolveu, pode-se usar um fator estimulante da colônia de granulócitos ou alguns outros fatores de crescimento podem ser usados para acelerar o processo de recuperação. A recuperação geralmente leva de 7 a 14 dias. A hospitalização, para evitar ou tratar a sepse, é essencial. Até o momento, a taxa de morte por clozapina, devido à agranulocitose, foi de aproximadamente 1 por 10.000 pacientes. A clozapina também pode causar leucocitose e eosinofilia nos estágios iniciais. O desenvolvimento destas doenças não prediz o desenvolvimento posterior de agranulocitose. Outros efeitos colaterais da clozapina incluem sedação, ganho de peso, convulsões motoras maiores, sintomas obsessivo-compulsivos ou o aparecimento com o tratamento de transtorno obsessivo-compulsivo, hipersalivação, taquicardia, hipotensão, hipertensão, tartamudez, síndrome neuroléptica maligna, incontinência urinária, constipação e hiperglicemia. Esses efeitos colaterais geralmente podem ser manejados reduzindo-se a dosagem. As convulsões habitualmente precisam ser tratadas com um anticonvulsivante, como o ácido valpróico.

A dosagem de clozapina varia de 100 a 900 mg/dia para a maioria dos pacientes. Deve ser lentamente aumentada, em função da taquicardia e dos efeitos colaterais hipotensivos, com uma dosagem inicial de 25 mg/dia. A dose média é de 400-500 mg/dia, e costuma ser dada duas vezes ao dia. É mais provável que os níveis plasmáticos de 350-400 ng/ml estejam associados a uma boa resposta clínica do que níveis mais baixos.

Está demonstrado que a c10zapina reduz a depressão e a tendência ao suicídio. O último efeito leva a uma grande diminuição na taxa global de mortalidade associada ao tratamento, apesar do leve aumento devido à agranulocitose. Quatro estudos relataram que a c10zapina pode melhorar alguns aspectos da função cognitiva, especialmente a fluência verbal, a atenção e a memória de retenção. Esse efeito parece não estar relacionado à falta de efeito da droga na função motora. Vários estudos sobre o custo-beneficio indicaram que o custo da clozapina ($3.000-5.000/ano mais os custos de monitoramento) é compensado pela diminuição da necessidade de hospitalização. Também ficou claro que a clozapina melhora a função no trabalho e a qualidade de vida, o que pode justificar seu preço elevado. A clozapina é eficaz em reduzir a intoxicação por água e a violência em pacientes com esquizofrenia. Não existem dados quanto à eficácia da c10zapina no tratamento dos transtornos de personalidade esquizotípica ou esquizóide.

A clozapina tem um perfil farmacológico muito complexo e uma alta afinidade por receptores serotonérgicos (5-HT2A, 2C, 6, 7), adrenérgicos (α1, 2), muscarínicos e histaminérgicos. Sua forte afinidade por 5-HT2A e sua fraca afinidade por receptores D2A provavelmente contribui para seu baixo perfil de efeitos extrapiramidais. Outros agentes antipsicóticos atípicos (descritos nas próximas seções) com as mesmas afinidades relativas pelos receptores 5-HT2A e D2 têm baixos perfis de efeitos colaterais extrapiramidais em dosagens clinicamente efetivas.

b. Risperidona é o nome de um antipsicótico estudado em estudos multicêntricos com pacientes esquizofrênicos hospitalizados e mostrou-se mais eficaz do que o haloperidol em diminuir a psicopatologia total e os sintomas positivos e negativos em dosagens de 4 a 8 mg/dia. Não existem evidências ainda de que a risperidona seja eficaz em uma significativa proporção de pacientes que não respondem adequadamente às drogas neurolépticas típicas. As evidências recentes indicam que a risperidona pode melhorar alguns tipos de função cognitiva. O potencial da risperidona de causar discinesia tardia não foi estabelecido, mas existe o relato de uns poucos casos. Nesse sentido, a administração crônica de doses baixas da droga pode ter algumas vantagens sobre as drogas neurolépticas típicas.

A dosagem recomendada de risperidona é de 4 a 8 mg/dia, mas alguns pacientes vão responder a 2 mg/dia e outros necessitam de 10 a 16 mg/dia. Em doses de 2 a 4 mg/dia, os efeitos extrapiramidais geralmente são leves, uma das principais vantagens da risperidona na prática clínica. In vivo, a risperidona produz uma ocupação mais alta dos receptores D2 do que a clozapina. Isso contribui para uma maior propensão em provocar efeitos extrapiramidais. Costuma ser dada duas vezes ao dia, em função de sua meia-vida mais curta.

Alguns dados de custo-benefício indicam que, na prática clínica, a risperidona tem a superioridade previamente referida nos ensaios clínicos e de que essas vantagens levam a uma redução global nos custos com os cuidados de saúde. Isso é importante porque o suprimento anual de risperidona nos Estados Unidos pode custar de $2.000 a 4.000, dependendo da dosagem. O custo mais alto em comparação com um neuroléptica genérico é compensado por menos hospitalização; entretanto, a minimização do custo não deve ser a única base para a avaliação da terapia. O custo-beneficio (isto é, a análise dos custos em relação aos benefícios) é a base de todas as drogas antipsicóticas. Não existem evidências indicando que o potencial mais baixo para o desenvolvimento de efeitos extrapiramidais levará a uma maior adesão ao tratamento, mas isso parece uma possibilidade realista e também reduziria os custos. A risperidona é uma escolha razoável para pacientes que respondem aos neurolépticos típicos com uma redução nos sintomas positivos, mas experimentam problemas com os efeitos extrapiramidais e os sintomas negativos secundários. Também existem algumas evidências de que a risperidona é eficaz na supressão dos sintomas estabelecidos da discinesia tardia. Os efeitos colaterais da risperidona, além dos extrapiramidais, incluem a acatisia, o aumento de peso, a disfunção sexual, a diminuição da libido e a galactorréia. Diferentemente da clozapina, a risperidona aumenta os níveis de prolactina sérica. Não há evidências de que tenha qualquer aumento no risco de causar agranulocitose.

c. A olanzapina é um dos agentes antipsicóticos atípicos mais recentes no mercado mundial e a receber a aprovação do FDA nos Estados Unidos. Esse novo agente mostra uma afinidade nanomolar pelos sítios dopaminérgicos (D1-4), serotonérgicos (5HT2,3,6),muscarínicos (M1-5), adrenérgicos (α1) e histaminérgicos (H1). A olanzapina pode indiretamente intensificar a atividade glutamatérgica, tal como está indicado por sua capacidade de reverter os comportamentos induzidos por PCP ou MK-801.

Os experimentos farmacológicos comportamentais demonstram que a olanzapina tem várias caracteristicas de um antipsicótico atípico, como baixa propensão a provocar efeitos extrapiramidais, semelhança estrutural à clozapina, eficácia no tratamento dos sintomas negativos, efeitos mínimos nos níveis de prolactina e ampla eficácia. Estudos clínicos duplo-cegos assinalaram que a olanzalina é mais eficaz do que o placebo em melhorar os sintomas I ositivos e negativos e tão eficaz quanto o haloperidol em reduzir os sintomas positivos. É mais eficaz do que o haloperidol para melhorar os sintomas negativos. A dose recomendada para início é de 10 mg/dia, uma vez ao dia. Muitos pacientes vão necessitar ele doses variando entre 10 a 25 mg/dia, mas a dosagem deverá ser elevada lentamente. Assim como com a clozapina, a resposta poele ser retardada por muitos meses.

A olanzapina produz menos efeitos extrapiramidais do que o haloperidol e pode reduzir o risco de discinesia tardia. Os principais efeitos colaterais incluem tontura e elevação transitória e assintomática da transaminase hepática. A olanzapina produz aumentos somente transitórios nos níveis plasmáticos de prolactina.

d. Quetiapina, sertindol e ziprasidona: Três novas drogas antipsicóticas (as duas últimas em avaliação pela FDA) - nas dosagens clinicamente eficazes, são capazes de produzir menos efeitos extrapiramidais, se comparadas aos neurolépticos típicos. Como a clozapina, a risperidona e a olanzapina, esses três agentes são mais potentes como antagonistas do receptor 5-HT2A do que como antagonistas de D2. Contudo, diferem em outras características farmacológicas. Por exemplo, a ziprasidona é um potente agonista de 5-HT1A e antagonista de 5-HT1D. Também inibe a recaptação de 5-HT e de NE. Esses efeitos podem contribuir para o baixo perfil de efeitos extrapiramidais da droga e para a sua ação antidepressiva. Um estudo de dose-resposta em larga escala verificou que o sertindol tem uma eficácia maior do que o haloperidol na redução dos sintomas negativos. Isso ainda não foi demonstrado em relação à ziprasidona ou à quetiapina. Já que essas drogas exigem que a dose seja aumentada gradualmente para cada paciente, são um pouco menos convenientes para os pacientes do que a olanzapina. Ainda assim, somente os ensaios clínicos face a face podem determinar quais são mais eficazes, se é que são, e mais bem toleradas na clínica. Essa determinação vai provavelmente exigir testes com um ou mais desses agentes para se estabelecer qual das drogas produz a resposta ótima para um dado paciente.

A quetiapina é um dibenzodiazepínico com uma alta afinidade por receptores serotonérgicos (5-HT2A), adrenérgicos (α1) e histaminérgicos (H1). Tem também uma moderada afinidade por receptores D2 e uma baixa afinidade por receptores muscarínicos (M1). Demonstrou-se recentemente que a quetiapina é superior ao placebo e igual à clorpromazina em pacientes hospitalizados. Em doses de 150 a 180 mg/dia, a droga melhora os sintomas negativos e positivos. Os efeitos colaterais mais comuns da quetiapina incluem sonolência, boca seca, ganho de peso, agitação, constipação, elevações leves dos níveis de alanina aminotransferase e de aspartato aminotransferase e hipotensão ortostática. Em função de sua meia-vida curta (6-9 horas), a quetiapina deve ser administrada 2 a 3 vezes ao dia.

O sertindol é um imidazolidonona que mostra alta afinidade por receptores serotonérgicos (5-HT2A), dopaminérgicos (D2) e adrenérgicos (α1). Além disso, mostra uma afinidade mais baixa por receptores adrenérgicos (α2) e uma afinidade mínima por receptores histaminérgicos (H1). Para diminuir os sintomas positivos, o sertindol, em doses de 12 a 24 mg/dia, é superior ao placebo e semelhante a 4 a 16 mg/dia de haloperidol. O sertindol, em doses de 20-24 mg/dia, tem um efeito sobre os sintomas negativos superior ao do haloperidol. Essa ação pode se dever, em parte, ao baixo perfil de efeitos extrapiramidais do sertindol. Os seus efeitos colaterais incluem cefaléia, taquicardia, um leve prolongamento do intervalo Q-T (15 a 25 mseg), diminuição do volume ejaculado, ganho de peso, congestão nasal, náusea e insônia. O sertindol tem uma meia-vida de 1 a 4 dias, o que o toma viável para administrações de uma dose diária.

A ziprasidona tem uma afinidade 10 vezes-maior pelo receptor 5-HT2A comparada à sua afinidade pelo receptor D2. Tem também uma afinidade relativamente alta pelos receptores 5-HT2C, 5-HT1D, 5-HT1A e D3) e uma afinidade fraca pelos receptores muscarínicos e histaminérgicos (H1). O perfil farmacológico leva a um baixo perfil de efeitos extrapiramidais nas dosagens clinicamente eficazes. Em função de uma meia-vida relativamente curta (aproximadamente 6 horas), a droga deve ser dada duas vezes ao dia. Em ensaios duplo-cegos, aparece como tão eficaz quanto o haloperidol e provoca menos efeitos extrapiramidais. Os ensaios iniciais mostram que a ziprasidona é efetiva em tratar os sintomas positivos e negativos em pacientes que experimentam uma exacerbação aguda de sintomas esquizofrênicos. O principal efeito colateral é a sedação. Sua afinidade relativamente alta pelos receptores 5-HT1A e D3) pode fazê-la mais eficaz do que outros antagonistas dos receptores 5-HT2A e D2 em pacientes específicos. Não há dados sobre a sua capacidade para suprimir a discinesia tardia ou para uma tendência menor de causá-la, quando comparada aos neurolépticos típicos.

B. Eletroconvulsoterapia: A eletroconvulsoterapia (ECT) atualmente é usada pouco, em função da facilidade da administração dos antipsicóticos e da necessidade de um tratamento de manutenção, o qual é dificil de prover em uma base ambulatorial. Um curso breve de ECT (p. ex., 6a 12 sessões) pode ser útil como um tratamento adjunto às drogas antipsitóticas de todas as classes, inclusive a clozapina, para os pacientes com uma resposta limitada ao tratamento e, particularmente, quando é necessário um controle muito rápido do comportamento agitado. A catatonia excitada e a agitação grave costumam responder aos antipsicóticos, aos benzodiazepínicos, a uma diminuição da estimulação ambiental, à seclusão e à restrição física. Se todos esses métodos falharem, a ECT deve ser administrada. Não existem dados adequados para recomendar ECT de manutenção para a esquizofrenia.

C. Tratamentos psicossociais: Embora as drogas antipsicóticas sejam o esteio do tratamento da esquizofrenia, importantes tratamentos não-farmacológicos também estão à disposição. Esses têm por objetivo melhorar a aderência ao tratamento com as drogas, apoiar os pacientes, promover as habilidades de uma vida independente, melhorar o funcionamento psicossocial e de trabalho e reduzir a carga dos cuidadores. Fornecer educação e apoio para os membros da família é um componente crucial de uma abordagem abrangente do tratamento.

Na maioria dos sistemas de saúde mental, foi desenvolvido um programa de manejo de casos para fornecer um apoio a baixo custo para os pacientes que vivem na comunidade, muitos dos quais cronicamente hospitalizados. Os que se ocupam dos casos podem ajudar os pacientes a encontrar moradia; manejar os recursos financeiros; conseguir acesso à clínica psiquiátrica, aos serviços de reabilitação e de intervenção nas crises; e aderir aos regimes de medicação. Tal assistência pode capacitar os pacientes a viverem em ambientes sem, ou com um mínimo de supervisão por parte dos que trabalham com a saúde mental. Como foi previamente mencionado neste capítulo, a emoção expressa prediz as recaídas na esquizofrenia. As taxas de recaída podem ser duas vezes mais altas nas famílias nas quais a emoção expressa é alta, em comparação às famílias nas quais a emoção expressa é baixa. O tratamento familiar que reduz a emoção expressa reduz a probabilidade de recaída, especialmente se a resposta do paciente à medicação antipsicótica é menos do que o esperado.

Complicações, co-morbidade e resultados adversos do tratamento

Existem relatos sobre o prognóstico geralmente reservado da esquizofrenia do ponto de vista da função social e de trabalho e a persistência dos principais tipos de psicopatologia. Embora em alguns pacientes, em tomo de seus 60 ou 70 anos, haja a remissão da psicose, o resultado mais comum é a sua persistência e dos sintomas negativos e uma existência marginal, devida em grande parte aos déficits cognitivos. Uma pequena proporção de pacientes progride para a demência do tipo Alzheimer, mas isso não está associado às mudanças neuropatológicas dessa doença ou a quaisquer outros achados de macro ou de microscopia.

Os pacientes com esquizofrenia costumam apresentar, como co-morbidade, abuso de substância e adição ao cigarro. Com mais freqüência, abusam do álcool, da maconha e da cocaína, mas também podem abusar das anfetaminas e da PCP, caso tenham acesso a elas. Os psicoestimulantes, como a cocaína e as anfetaminas c os agentes dissociativos, como a PCP, costumam exacerbar os sintomas positivos e a desorganização. A cocaína e as anfetaminas podem induzir euforia e aliviar transitoriamente a depressão Cm pacientes com esquizofrenia, da mesma forma que na população em geral. O abuso do álcool não induz especificamente a uma exacerbação da psicose, mas leva à depressão, a distúrbios nutricionais, a que o paciente deixe de tomar a medicação antipsicótica e, em casos graves, à lesão hepática, que pode interferir COm o metabolismo das drogas antipsicóticas. O prognóstico nos pacientes esquizofrênicos que têm um abuso de substância como co-morbidade geralmente é pior do que para os esquizofrênicos que não abusam de drogas nem de álcool. Esse mau prognóstico resulta amplamente da não-aderência à medicação antipsicótica e da má-nutrição, como é o caso daqueles que abusam do álcool. O tratamento deve incluir o aconselhamento a respeito do abuso de substâncias e o uso de medidas adjuntas, como os Alcoólicos Anônimos.

Os pacientes esquizofrênicos fumam mais intensamente do que a população em geral. Pode haver uma razão fisiológica para essa observação: a nicotina aumenta a liberação de dopamina no núcleo accumbens e em outras áreas límbicas. As drogas antipsicóticas são em sua maioria ineficazes para diminuir a ânsia pelo cigarro; entretanto, alguns estudos preliminares relatam que a clozapina pode fazê-lo.

Uma significativa morbidade e mortalidade estão associadas à esquizofrenia. Os pacientes com esquizofrenia estão em maior risco de problemas cardiovasculares, como arritmias e infarto do miocárdio. O infarto do miocárdio pode ser o resultado de desnutrição e de falta de exercício, bem como de aumento do estresse. Os pacientes institucionalizados têm um maior risco de doenças infecciosas. Os neurolépticos típicos e a clozapina aumentam o risco de grandes convulsões motoras e de aumento de peso.

O suicídio é o principal fator a limitar a vida dos pacientes com esquizofrenia, ocorrendo em 9 a 13% dos pacientes com essa doença, o que é só um pouco menos do que a taxa de suicídio associada à depressão maior. Em 1994, nos Estados Unidos, houve 8.000 mortes relatadas devidas a suicídio em pacientes esquizofrênicos, o que representa uma taxa estimada de aproximadamente 0,33% por ano. Essa taxa é menor do que outras taxas anuais relatadas, que variam de 0,4 a I, I %. Com base no tempo de vida, a taxa de tentativa de suicídio é 25 a 50%.

Vários fatores de risco foram identificados para o suicídio. O primeiro deles é uma tentativa prévia de suicídio. A maioria dos pacientes que completam o suicídio geralmente falhou em tentativas anteriores. O suicídio é mais comum em pacientes masculinos do que femininos e ocorre com maior freqüência na primeira década da doença, embora possa ocorrer a qualquer momento durante a vida do paciente. Os pacientes costumam mostrar depressão e desesperança antes da tentativa de suicídio. Os pacientes que abusam de substâncias têm um risco maior, e os que fizeram tentativas devem receber um tratamento mais intensivo. Pode estar indica da a adição de uma medicação antidepressiva. As evidências indicam que a clozapina pode reduzir a taxa de tentativas e de suicídio concretizado, mas são necessários mais estudos.

Tabela 19-4 – Preditores de curso e de prognóstico na esquizofrenia

Fator	Bom prognóstico	Mau prognóstico
Idade de início	Aproximadamente 20-25 anos	Abaixo dos 20 anos
Sexo	Possivelmente feminino	Possivelmente masculino
Status socioeconômico	Médio, alto	Baixo
Desempenho ocupacional	Estável	Irregular
Outros fatores sociais adversos	Ausentes	Presentes
História familiar de doença mental	Afetiva	Esquizofrenia
Fatores precipitantes	Presentes	Ausentes
Início	Agudo, tardio	Insidioso
Velocidade de progressão	Rápido	Lento
Duração do episódio anterior à avaliação	Meses ou menos	Anos
Sintomas clínicos iniciais	Catatonia, paranóia, depressão, diagnóstico	Sintomas negativos (p. ex., afeto embotado),
	Esquizoafetivo, sintomas atípicos, confusão	Apatia, associabilidade); sintomas obsessivo-compulsivos
Estudos de IRM/TC	Morfologia normal	Ventrículos dilatados, atrofia cerebral
Tratamento precoce com medicamentos	Presente	Ausente
Respostas aos medicamentos de início	Presente	Ausente

Prognóstico e curso da doença

O conceito moderno do prognóstico da esquizofrenia se baseia em múltiplas medidas de resultado. Quatro tipos de medidas de resultado podem ser identificados: a psicopatologia, a função no trabalho, a função social e a re-hospitalização, Essas medidas podem variar de modo independente na esquizofrenia e, embora sejam centrais para se avaliar o resultado, outras medidas, como a função cognitiva, a saúde geral e o suicídio também são importantes.

O resultado na esquizofrenia pode ser previsto em parte pela idade de início e pela natureza do pródromo no primeiro episódio (Tabela 19-4). Uma idade precoce no início (p. ex., 14-18 anos) costuma estar associada com um resultado pior do que uma idade mais avançada. Um início insidioso mais do que um abrupto também está associado a um mau prognóstico. Se a apresentação clínica inicial se caracteriza principalmente por sintomas negativos, é provável que o resultado não seja bom, tanto a curto quanto a longo prazo. Por outro lado, é provável que tanto uma psicose florida como um início abrupto estejam associados a um bom prognóstico, porque as drogas antipsicóticas são muito mais eficazes contra os sintomas positivos e a desorganização do que contra os sintomas negativos e o transtorno cognitivo.

Apesar de uma certa variabilidade nos métodos de se diagnosticar a esquizofrenia e os critérios de resultados, o curso da doença ao longo de 10 e 30 anos é tal qual segue: (I) Ao longo de um período de 10 anos, 25% dos pacientes recuperam-se completamente, 25% melhoram muito e tomam-se relativamente independentes, 25% melhoram, mas necessitam de um amplo auxílio, 15% permanecem hospitalizados e não melhoram e, por fim, 10% morrem, principalmente por suicídio. (2) Ao longo de um período de 30 anos, 25% dos pacientes se recuperam completamente, 35% melhoram significativamente e alcançam uma relativa independência, 15% melhoram, mas exigem um amplo apoio, 10% permanecem hospitalizados e sem melhoras e, por fim, 15% morrem, principalmente como resultado de suicídio.

O prognóstico global da esquizofrenia é mais favorável agora do que antes de os neurolépticos serem introduzidos, em grande parte em função dos progressos nas terapias farmacológicas e, em certo grau, devido às mudanças nas estratégias do tratamento psicossocial. O aumento da mortalidade em pacientes com esquizofrenia é o resultado de suicídio, acidentes e doenças (p. ex., infecções, diabete do tipo II, doença cardíaca e, em mulheres, câncer de mama)